Mieux contrôler l’hypercholestérolémie: apport d’un nouveau traitement du LDL cholestérol bien toléré mais avec des différences d’efficacité selon le sexe !

Comment mieux traiter une hypercholestérolémie en 2023 ? les différentes familles de médicaments
Pour le traitement médicamenteux de l’excès de cholestérol dans le sang, le traitement le plus efficace dont on disposait jusqu’alors était représenté par les statines qui diminuent la fabrication par le foie (jusqu’à 80 % du cholestérol) que l’on peut associer avec l’ezetimibe qui lui diminue l’absorption digestive (environ 20 %) ; On prescrit souvent les deux molécules simultanément qui agissent en synergie et elles existent d’ailleurs réunies dans un seul comprimé. Les résultats sont intéressants et cette association permet de réduire d’environ 65 % le taux de cholestérol sanguin.
Toutefois, il existe un certain nombre de patients pour lesquels la valeur idéale de cholestérol LDL (LDL-c = mauvais cholestérol) n’est pas atteinte ; certains tolèrent mal les statines et ne reçoivent pas la posologie la plus élevée et d’autres ont une forme génétique : Hypercholestérolémie Familiale (HF) dans laquelle une mutation d’un gène entraine des taux très élevés et une très mauvaise réponse au traitement.
Pour cette raison sont apparus les « anticorps monoclonaux anti-PCSK9 » qui méritent quelques explications :
Le cholestérol circulant est capté (« capturé ») par des récepteurs spécifiques situés au niveau du foie qui permettent son incorporation et son recyclage. Ces récepteurs sont régulés par une protéine appelée PCSK9 qui va participer à leur dégradation. Un anticorps est une molécule dirigée spécifiquement contre une substance particulière appelée antigène et sa fixation neutralise le fonctionnement de cet antigène. Nous avons tous des anticorps qui nous protègent des infections ou parfois agressent une partie du corps comme dans les maladies auto-immune avec des auto-anticorps.
Dans le cas présent, l’antigène est représenté par la protéine PCSK9 liée aux récepteurs du LDL-c.
L’anticorps (on parle de « monoclonal » car il est issu d’une seule cellule que l’on a dupliqué en la clonant), en réduisant la destruction de ces récepteurs, majore leur nombre à la surface du foie et la capture du cholestérol s’en trouve notablement augmentée d’où un effondrement du cholestérol circulant.


Compte tenu de la nature de ces produits, leur coût est élevé (jugé prohibitif par certains) et leur prescription est très restreinte notamment en France. Les indications prises en charge sont les rares formes génétiques, les patients ayant fait un accident cardio-vasculaire (prévention secondaire) et dont le taux de cholestérol reste trop élevé malgré la prise de la statine à la dose maximum associée obligatoirement à l’ezetimibe et depuis peu l’intolérance prouvée aux statines.
Une fois prescrit, ce traitement comportant donc les 3 molécules donne des résultats remarquables sur les taux de LDL-c avec une diminution d’au moins 85 % pour un profil de tolérance très favorable.
Le seul inconvénient est qu’il faut faire des injections sous-cutanées tous les 15 jours ou tous les mois (bientôt tous les 6 mois et peut-être sous forme de comprimés).
Ces éléments sur l’efficacité et la tolérance sont issus d’essais thérapeutiques dans lesquels les patients sont en grande partie « sélectionnés » pour obtenir le résultat le plus favorable possible. Les données disponibles suggèrent que la réduction du LDL-c est plus faible chez les femmes que chez les hommes pour la même dose administrée sans que l’on sache vraiment pourquoi : métabolisme différent comme cela est prouvé pour les statines ? D’une manière générale il est toujours important de regarder ce qui se passe dans la « vraie vie » où tous les patients sont traités et ces données en situation réelle sont rares d’où l’intérêt des registres de suivi.

Une étude récente sur les différents d’efficacité et de tolérance des nouveaux traitements anti-PCSK9
Des chercheurs néerlandais ont étudié le devenir de patients ayant une hypercholestérolémie, suivis dans un service spécialisé dans cette prise en charge dans le but d'évaluer les différences entre les sexes dans l'efficacité et l'innocuité des anticorps anti-PCSK9.
Tous les patients débutant un traitement par l’un des 2 produits utilisés ont été inclus dans un registre dit prospectif, c’est-à-dire que tous les patients seront a priori suivis pour leurs résultats sur les taux moyens de LDL-c de base et durant le traitement. De plus, les effets secondaires et les arrêts de traitement seront enregistrés.

En termes de résultats, ont été étudiés 436 patients dont 209 femmes d’âge moyen de 58 ans. Les femmes avaient des taux de LDL-c au départ plus élevés que les hommes (1,82 g/l contre 1,59 g/l). Les anticorps anti-PCSK9 ont entraîné une réduction du LDL-c moindre chez les femmes que chez les hommes : 50 % contre 61 % initialement Cette différence se réduit un peu au cours du temps mais persiste à 1 an et 2 ans.
Par ailleurs et cela est logique, les femmes atteignaient moins souvent les niveaux cibles (les valeurs recommandées) de LDL-c que les hommes : 50 % contre 72 %. Aucune différence entre les sexes n'a été observée pour les effets secondaires ou pour l’interruption de traitement (13 % chez femmes, 10 % chez les hommes). Ce résultat sur la tolérance des anti-PCSK9 est intéressant car les femmes tolèrent en règle générale moins bien les satines et l’ézétimibe que les hommes.
En synthèse, dans la pratique clinique, les anticorps antiPCSK9 sont moins efficaces pour réduire les taux de LDL-c chez les femmes que chez les hommes et tout aussi sûrs, ce qui implique l'importance des différences entre les sexes pour l’utilisation de ce traitement.

Commentaire :
Une fois encore, les femmes sont différentes des hommes… Il s’agit là de l’efficacité d‘un traitement majeur dans la réduction du risque cardio-vasculaire et les femmes semblent désavantagées. On peut se demander si cette différence de 10 % dans la réduction a un sens ; la réponse est positive car la réduction du risque est directement proportionnelle à la réduction du LDL-c. En pratique est-ce que 10 % de réduction en moins peut correspondre à 10 % d’accidents en plus ? Cela semble plausible. Le problème est donc la non prise en compte de la différence de sexe dans les objectifs à atteindre avec des recommandations identiques. Il faudrait, et c’est devenu un classique, des études réalisées spécifiquement chez les femmes pour pouvoir déterminer ce qui est le plus adapté en termes de posologie du traitement. Ce n’est jamais que de la personnalisation d’un traitement avec de l’adaptation sur mesure. Encore faut ‘il avoir les données nécessaires pour pouvoir le faire ce que les données des études classiques avec deux sous-groupes hommes-femmes ont du mal à appréhender.

Référence
A.M.H Galema-Boers et al. Sex differences in efficacy and safety of PCSK9 monoclonal antibodies: A real-world registry. Atherosclerosis March 28 2023