Tolérance des médicaments chez les femmes

C’est la principale conclusion d’une large étude américaine, qui vient de paraître dans « Biology of Sex Differences » qui a analysé les données de la littérature sur plus de 5 400 références ayant pour but de déterminer si des différences de paramètres pharmacocinétiques en fonction du sexe prédisent des différences en termes de survenue des effets indésirables chez les hommes et chez les femmes.

De manière générale, les femmes présentent 2 fois plus d’effets indésirables liés aux médicaments que les hommes.

De nombreux facteurs contribuent à cette différence de réponse aux médicaments entre les hommes et les femmes. Les femmes prennent plus fréquemment plusieurs médicaments (2 ou plus) comparativement aux hommes, et prennent aussi plus fréquemment un seul médicament (5 par an versus 3,7 en moyenne pour les hommes).

Plusieurs paramètres sont susceptibles d’impacter la pharmacocinétique d’un médicament chez les femmes : elles ont souvent un poids inférieur à celui des hommes, des organes de taille plus petite, une masse grasse plus importante, paramètres qui vont avoir une influence sur l’absorption et la distribution du médicament. Par ailleurs, la clairance d’un médicament est fortement liée à l’expression de systèmes enzymatiques qui peut varier en fonction du sexe et la clairance rénale des médicaments est diminuée chez la femme compte tenu d’un taux de filtration glomérulaire plus bas comparativement aux hommes. D’autres particularités sont observées chez les femmes : un temps de vidange gastrique moins rapide, un pH gastrique plus faible, un volume plasmatique moins important, des différences en termes d’indice de masse corporelle, de perfusion moyenne des organes, de teneur corporelle totale en eau. Enfin, les variations hormonales physiologiques survenant tout au long du cycle chez les femmes peuvent également affecter la réponse aux médicaments.

Dans le contexte de leur analyse de la littérature, Les auteurs ont identifié 86 médicaments pour lesquels des différences significatives de paramètres pharmacocinétiques existaient entre les hommes et les femmes sur la base des valeurs de concentration maximales (Cmax), d’aire sous la courbe, ainsi que des taux de distribution et d’élimination. Pour 76 de ces 86 médicaments, les paramètres pharmacocinétiques étaient plus élevés chez les femmes. Parmi les 59 médicaments pour lesquels les données sur les événements indésirables étaient disponibles, les variations de paramètres pharmacocinétiques en fonction du sexe étaient prédictives des variations en termes d’événements indésirables pour 52 d’entre eux, soit 88%. Quatre-vingt-seize pourcents des médicaments, pour lesquels il existait des variations de paramètres pharmacocinétiques chez les femmes, étaient associés à une incidence plus élevée des événements indésirables comparativement aux hommes, alors que ce pourcentage n’était que de 29% chez les hommes. Ainsi les variations de paramètres pharmacocinétiques apparaissent très prédictives des événements indésirables chez les femmes mais pas chez les hommes.

Les femmes sont ainsi exposées à des concentrations plus élevées de médicaments et des temps d’élimination plus longs comparativement aux hommes. Ceci contribue très probablement à cette incidence près de 2 fois plus élevée d’événements indésirables chez les femmes comparativement aux hommes. Ces observations suggèrent que pour des médicaments à index thérapeutique suffisamment large, une réduction de la dose est à même de réduire l’incidence des événements indésirables.

Compte tenu des résultats de leur analyse, les auteurs émettent plusieurs recommandations:

Recommandation 1. Pour les médicaments couramment utilisés, les autorités de santé devraient mettre à disposition des professionnels de santé les données de pharmacocinétique soumises dans les dossiers ayant permis l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que les publications associées. Les éventuelles différences des paramètres pharmacocinétiques liées au sexe seraient ainsi disponibles et faciliteraient la mise en œuvre de mesures visant à diminuer les effets indésirables chez les femmes.
Recommandation 2. Les différences des paramètres pharmacocinétiques devraient être mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit. Les différences en termes d’effets indésirables en fonction du sexe pourraient être mentionnées sur certains supports, comme les sites internet des entreprises pharmaceutiques ou d’autres sites institutionnels.
Recommandation 3. Lorsque cela est possible, les posologies devraient être ajustées en fonction du poids (mg/kg), que ce soit chez les hommes ou chez les femmes.
Recommandation 4. Les autorités de santé devraient exiger que les données exposées dans le dossier soumis pour obtention de l’autorisation de mise sur le marché répondent aux exigences requises pour publication dans un journal à comité de lecture.
Recommandation 5. L’importance clinique de ces différences pharmacocinétiques en fonction du sexe doit être bien comprise et appréhendée par les professionnels de santé, elle doit faire l’objet d’une formation continue.
Recommandation 6. Il est nécessaire de rétablir la parité dans le contexte de la recherche : les femmes restent sous-représentées dans les essais cliniques.
Recommandation 7. Dès les toutes premières phases de développement, l’industrie pharmaceutique doit s’attacher à définir un dosage approprié des médicaments en fonction du sexe.
Zucker I, Prendergast BJ. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women. Biology of Sex Differences. 2020, 11:32 https://doi.org/10.1186/s13293-020-00308-5

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